En el futuro, los mutantes son cazados y eliminados por unos robots gigantes capaces de adaptarse a sus poderes llamados Centinelas. Las ciudades han quedado destruidas por la guerra entre ambas fuerzas, y los supervivientes (mutantes, humanos que los apoyan o que podrían tener hijos mutantes) son recluidos en campos de concentración. Los pocos que resisten viven en un continua huida. Para intentar cambiar este futuro, Charles Xavier y Magneto unen fuerzas para enviar a Lobezno al pasado, a 1973, gracias a los poderes de Kitty Pryde. Allí deberá unir a Xavier y Magneto para encontrar y detener a Mística, que desencadenó la creación de los Centinelas al asesinar a su inventor, el doctor Bolivar Trask, y cuya sangre es el secreto de que estos robots sean tan poderosos.
CONTIENE SPOILERS El aspecto joven de Apocalypse se basa en la aparición de los Ingenieros de Prometheus(2012), película que contó con Michael Fassbender y el supervisor de efectos visuales Richard Stammers. Bryan Singer disfrutó esa película y contrató a Stammers a trabajar en este personajes.